CDR Input Data Analysis

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CDR 数据源分析

本文主要是介绍一下 深度学习 在 药物反应预测 中运用到的数据源。但由于本人比较捞 本文主要从 深度学习 角度来看待这些数据源，对其在医学方面的意义（主要是鼠鼠也不会捏）不会有太多的描述

CDR = Cancer Drug Response

我们的数据源有三种：

  • Cancer Representations（癌症特征的表示）
  • Representations of Drug Compounds（药物特征的表示）
  • Representations of Treatment Response（治疗响应的表示）

接下来会按顺序进行说明

Cancer Representations

癌症的特征是多组学的 这不是理所应当吗

多组学类型

通常基于以下四类组学数据：

  • 基因组（Genomic）

    • 突变（Mutation）：体细胞突变（如单核苷酸变异 SNVs）可能驱动癌症进展，并影响药物靶点。
    • 拷贝数变异（CNV）：基因拷贝数的增加或缺失可能影响药物敏感性（如 HER2 扩增与曲妥珠单抗疗效相关）。

  • 转录组（Transcriptomic）

    • 基因表达（Gene Expression）：通过微阵列或 RNA 测序（RNA-Seq）量化基因的 mRNA 水平。例如，高表达的耐药基因可能预示治疗失败。

  • 表观组（Epigenomic）

    • DNA 甲基化（Methylation）：启动子区域的甲基化可能沉默抑癌基因，影响药物反应。

  • 蛋白质组（Proteomic）

    • 蛋白质表达（RPPA 等）：直接测量蛋白质丰度（如激酶活性），更接近功能表型。

对于同一种组学数据，他们被表示成一组 维数相同的向量

预处理与整合

  1. 数据预处理
  • 包括标准化（normalization）、批次效应校正（batch effect correction）和质量控制（QC）。例如，RNA-Seq 数据需通过 RPKM 或 TPM 标准化。
  1. 多组学整合方法 ：
    • 早期整合（Early Integration）：直接拼接不同组学特征为单一向量，但可能因维度灾难（curse of dimensionality）导致过拟合。
    • 晚期整合（Late Integration）：通过独立子网络处理每组学数据（如 CNN 处理突变，GNN 处理表达数据），再融合特征。例如，MOLI 模型通过三重损失函数整合多组学数据，显著提升跨癌症模型的泛化能力。

基因特征具有优势及新兴趋势

2014 年 NCI-DREAM 挑战赛表明， 基因表达数据在预测乳腺癌细胞系药物敏感性时最具预测力（优于突变或 CNV）。因此，约 90%的 DRP 模型使用基因表达（单独或联合其他组学）
gene

新兴趋势
  1. 结构生物学整合：如利用蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络（STRING 数据库）或通路信息（GSEA）构建生物网络，增强模型可解释性。
  2. 图神经网络（GNN）：将基因视为节点、相互作用为边，学习拓扑特征（如 GraOmicDRP 模型）。

Representations of Drug Compounds

对药物的表示主要分为三种，一般只选取其中的一种 虽然也有选用几种的 创新 方式。值得一提的是，在选定药物的表示方式后，之后的特征工程的方式目前来看非常的统一。接下来一一说明每一种表示方式。

SMILES（简化分子输入行条目系统）

  1. 定义：SMILES 是一种线性字符串表示法，通过符号编码分子结构（如CCO表示乙醇）。
  2. 优势：
    • 易于存储和处理，广泛用于化学信息学工具（如 RDKit）。
    • 可直接用于序列模型（如 RNN、Transformer）或通过预处理转换为其他表示（如图结构）。

分子指纹（Fingerprints, FPs）和描述符（Descriptors）

  1. 分子指纹

    • 定义：二进制向量，表示分子中是否存在特定子结构（如药效团或官能团）。
    • 常用类型：
      • Morgan 指纹（ECFP）：基于原子邻域的圆形拓扑指纹，长度通常为 512 或 1024 位。
      • RDKit 指纹：开源工具生成的二进制指纹。
    • 优势：固定长度，适合传统机器学习模型（如随机森林）。

  2. 分子描述符

    • 定义：数值向量，编码物理化学性质（如分子量、疏水性、极性表面积等）。
    • 工具：PaDEL、Mordred、Dragon 等软件可自动计算数百至数千个描述符。

图结构表示（Graph-based Representations）

  1. 定义 ：将分子表示为图，其中原子为节点，化学键为边，节点和边可附加属性（如原子类型、键类型）。
  2. 优势 ：
    • 更自然地表征分子拓扑结构，适合图神经网络（GNN）。
    • 可捕捉局部和全局分子特征（如官能团相互作用）。

Representations of Treatment Response

从构造模型的角度出发，这是 DRP 的核心数据源

  • 它决定了模型最后完成的任务类型：训练连续值的回归任务和训练离散值的分类任务
  • 他的数据质量很大程度上决定了模型的结果的优劣，即对该数据源对模型的好坏影响很大

此外，很少有从数据分析的角度出发分析这个数据源的文献，于是在这里给出简要的说明

连续值表示（Continuous Measures）

  1. IC50

    • 半数抑制浓度，即抑制 50%细胞活力所需的药物浓度。
    • 优势：直观反映药物效力，广泛用于回归模型（如预测 IC50 的数值）。
    • 局限性：仅反映单一浓度点的效果，可能忽略剂量-反应曲线的整体形状。

  2. AUC/AAC

    • 剂量-反应曲线下面积（Area Under the Curve）或曲线上面积（Activity Area）。
    • 优势：全局度量，综合所有浓度点的效果，对噪声更鲁棒。
    • 应用：如 DeepCDR 等模型使用 AUC 作为回归目标，实证表明其泛化性优于 IC50。

分类表示（Categorical Measures）

  1. 二分类（敏感/耐药）

    • 通过阈值（如瀑布算法、LOBICO）将连续反应（如 IC50）转化为离散标签。
    • 优势：更贴近临床决策需求（如选择敏感药物）。
    • 示例：Sharifi-Noghabi et al. (2021) 使用二分类训练深度神经网络，预测患者肿瘤的敏感性。

  2. 多分类

    • 如低/中/高反应性，适用于更细粒度的临床分级。

排序表示（Ranking）

  1. 目标

    • 为个性化治疗推荐药物排序（如 Top-k 最有效药物）。

  2. 方法

    • Prasse et al. (2022)：将 IC50 转化为相关性分数，设计可微排序损失函数。
    • PPORank：利用强化学习动态优化排序，适应新增数据。

  3. 优势

    • 直接支持临床优先级排序，优于传统回归或分类。

数据分析

由于本人大概率会做个分类模型，所以会将主要分析的是分类表示的数据在图神经网络中比较重视的几个指标，这里分析 CCLE 和 GDSC 两个数据集在选用主流阈值选取方法之后的表示。

直接先看结果捏（这里画了两个小图）

  • CCLE
CCLE
  • GDSC
GDSC

👉 查看用于生成上述图表的本地 Python 脚本：visualize_graph_analysis.py

🔍 关键数据对比
特征 CCLE GDSC 倍数差异
数据规模
总节点数 341 783 2.3×
第一类节点 317 561 1.8×
第二类节点 24 222 9.3×
总边数 7,307 100,572 13.8×
图结构
密度 0.9604 0.8075 0.84×
稀疏性 0.0396 0.1925 4.9×
平均度 42.86 256.89 6.0×
图直径 3 4 1.3×
边分布
正边数量 1,375 11,591 8.4×
负边数量 5,932 88,981 15.0×
正边比例 18.8% 11.5% 0.61×
正负边比例 1:4.3 1:7.7 1.8× 不平衡
📊 GNN 训练挑战分析
过平滑风险评估
  • CCLE: ⚠️ 高风险 (平均度 42.86)
  • GDSC: 🚨 极高风险 (平均度 256.89)
样本不平衡程度
  • CCLE: 正负边比例 1:4.3 (中等不平衡)
  • GDSC: 正负边比例 1:7.7 (严重不平衡)
邻居相似度分析
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# 邻居重叠度对比
CCLE_similarity = {
    "第一类节点": 0.9374,  # 高度相似
    "第二类节点": 0.9274   # 高度相似
}

GDSC_similarity = {
    "第一类节点": 0.7659,  # 中等相似
    "第二类节点": 0.7143   # 中等相似
}

结论: CCLE 结构更均匀但多样性不足，GDSC 结构更复杂但多样性更好

🎯 GNN 架构建议对比
推荐架构优先级

  • CCLE 推荐架构

    1. Bipartite GNN + Signed GCN
    2. 简单异构图 GNN (HetGNN)
    3. 标准 GCN + 强正则化

  • GDSC 推荐架构

    1. 采样型 GNN (GraphSAINT, FastGCN) + SGCN
    2. 大规模异构图 GNN (HGT, RGCN)
    3. 图 Transformer (处理复杂结构)
具体参数建议
参数 CCLE GDSC 原因
网络深度 2-3 层 严格 2 层 GDSC 过平滑风险更高
隐藏维度 64-128 128-256 GDSC 需要更大容量
Dropout 率 0.3-0.5 0.5-0.7 GDSC 需要更强正则化
学习率 0.001-0.01 0.0001-0.001 GDSC 需要更保守训练
批次大小 32-64 个子图 16-32 个子图 GDSC 内存限制
采样策略 可选 必须 GDSC 无法全图训练

📚 𝒥𝑒𝒻𝑒𝓇𝑒𝓃𝒸𝑒

📄 Partin - Deep learning methods for drug response prediction in cancer Predominant and emerging trends